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麻醉药对巨噬细胞M1/M2极化作用的影响及机制

来历:湖北民族大学学报(医学版), 作者:叶琴,汪芳俊.
发布于:2021-06-08 共7424字

  摘    要: 巨噬细胞在免疫体系中具有可塑性强、功用多样化的特色。在免疫信号和微生物产品作用下,会被特异性激活,构成功用共同的M1/M2型巨噬细胞。M1型能够开释促炎因子,铲除病原体,损坏肿瘤安排。M2型能发挥抗炎、促进安排重建和创伤愈合作用,也会使肿瘤细胞增殖、侵袭和搬运。近年来发现麻醉药对巨噬细胞极化发生影响,本文就麻醉药对巨噬细胞M1/M2极化作用的影响及机制进行总述。

  要害词 :    麻醉药;巨噬细胞;极化;

  巨噬细胞广泛散布于安排和器官中,是免疫体系中重要组成部分[1],它既能够发动固有免疫又能够作为固有免疫和习惯免疫的接口发挥重要作用[2]。巨噬细胞极化是指巨噬细胞在特定时刻和空间点被激活的进程,由于巨噬细胞具有极强的可塑性,能够整合来自微生物、受损安排和正常安排环境的多种信号,因而它的极化不是原封不动的。不同类型的巨噬细胞极化对围手术期患者发生的影响不同,M1型巨噬细胞排泄促炎因子不利于非肿瘤患者术后恢复,但关于肿瘤患者M1型巨噬细胞具有的抗肿瘤活性,可按捺肿瘤成长、复发或搬运,有益于患者预后。M2型巨噬细胞有抗炎、促进创伤愈合、安排重建作用有利于患者恢复,但其促进肿瘤成长和搬运这一特性却不利于肿瘤患者预后。因而,要了解麻醉药对巨噬细胞极化的影响,就需要将不同极化巨噬细胞相关的特定细胞和分子途径与其特定功用联络在一起作为研讨的首要方针。

  1、 巨噬细胞极化的分型及功用

  单核-巨噬细胞系长期以来被以为是高度分解的细胞,它们在效应功用、细胞外表受体表达和细胞因子发生方面存在差异。一般状况下,巨噬细胞能够极化为两种状况:经典活化/炎性(M1)巨噬细胞和代替活化/再生(M2)巨噬细胞[3]。M1和M2型巨噬细胞的原始界说源自与它们各自极化相关的Th1和Th2细胞因子[4]。研讨发现影响巨噬细胞M1极化除了标志性Th1细胞因子(如IFN-γ)外,还被细胞内病原体、脂多糖(LPS)、Toll样受体(TLR)诱导,导致白介素(IL)-1β、IL-2、IL-6、IL-12、IL- 18、IL-23、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、高活性氧(ROS)、一氧化氮(NO)及其中间体一氧化氮合酶2(NOS-2)和活性氧中间体(ROI)排泄,高表达CD38、CD68、CD80和CD86等,促进Th1反响,呈高抗原活性,有用杀死病原体和肿瘤细胞,导致安排损害并引发炎症反响[4,5,6,7,8]。M2极化除了Th2细胞因子(IL-4、IL-10和IL-13)外,真菌病原体、寄生虫、免疫复合物、补体体系成分、凋亡细胞、转化成长因子(TGF-β)、糖皮质激素都可激活,排泄转化成长因子-β(TGF-β)、IL-10、血管内皮成长因子(VEGF)和趋化因子配体18 (CL -18),高表达精氨酸酶-1 (Arg1)、甘露糖受体(CD206)、CD163、过氧化物酶体增殖剂激活受体γ(PPARγ)和MERTK等,表现出较强的吞噬才能,具有按捺炎症、促进安排重建及免疫调理作用,也会促进寄生虫引起的晚期慢性感染和肿瘤成长,引起过敏性反响[5,6,7,9]。
 

麻醉药对巨噬细胞M1/M2极化作用的影响及机制
 

  2 、巨噬细胞M1/M2极化的不同通路

  信号分子、转录因子、转录后调控因子和表观遗传机制的网络构成了巨噬细胞极化的不同方法。当巨噬细胞被LPS、肿瘤坏死因子(IFNs)和TLR信号影响时,能够经过核因子κB(NF-κB)、STAT1、细胞外信号调理激酶1/2(ERK1/2)和Notch信号通路,使IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α、ROS、NO等开释添加,巨噬细胞极化趋向于M1表型[6,10]。当被IL-4、IL-10、IL-13影响时,巨噬细胞极化则经过STAT3/STAT6信号通路、TGF-β信号通路以及按捺TAK1及其下流途径的p38 / JNK /ERK1/2 / p65,使IL-1β、IL-6、TNF-α等表达下降,TGF-β、IL-10等表达升高,使巨噬细胞极化趋向于M2表型[6,11,12]。WEI Y等[13]研讨发现,程序性逝世配体1(PD-L1)可经过ERK/Akt/mTOR途径与PD-1受体结合,高表达CD206,但不影响CD86表达,标明可经过该途径促进M2极化。磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)途径能够经过诱导STAT6磷酸化来促进巨噬细胞M2极化,也可经过PI3K/Akt信号通路促进ERK1/2激活使巨噬细胞趋于M1极化[14,15]。

  3 、麻醉药对巨噬细胞极化的影响

  体内巨噬细胞M1/M2极化是一个非常复杂的进程,受很多要素影响。当损坏M1/M2型巨噬细胞之间平衡时,疾病的发生或发展会随之改动。近年来研讨标明,麻醉药能够调理巨噬细胞极化状况,对术后患者预后发生影响。

  3.1、 静脉麻醉药

  3.1.1 、丙泊酚

  丙泊酚是一种广泛用于临床麻醉诱导和保持的静脉麻醉药,它的结构类似于含酚的生育酚和丁基化羟基甲苯,经过下调过氧化氢,超氧化物和羟基自由基的量而具有抗氧化作用[16]。研讨发现[17]丙泊酚对与M2极化相关的IL-10,TGF-β1,CD206 mRNAs表达没有影响,但经过与γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体结合诱导Nrf2的核易位明显下降M1巨噬细胞IL-6和IL-1βmRNA表达,发挥抗炎作用。丙泊酚还能明显下降LPS影响小鼠巨噬细胞开释高迁移率族蛋白B1(HMGB1),按捺HMGB1 mRNA表达,阻断NF-kB通路[18],使巨噬细胞趋于M2极化,削减TNF-α、IL-1等促炎因子开释。丙泊酚也能经过按捺TLR-2和TLR-4受体介导的NF-κB通路下降iNOS mRNA和TNF-α mRNA表达,削减巨噬细胞中NO、ROS和TNF-α的生成[19,20],能够部分解说其在巨噬细胞极化中趋于M2型,发挥抗炎、抗氧化和免疫按捺作用。上述均为动物试验研讨成果,为丙泊酚使巨噬细胞极化倾向M2型,削减炎症反响供给根据,但临床研讨相对较少,丙泊酚能否按捺内毒素诱导的全身炎症反响,维护机体免受多器官功用妨碍影响,仍需在临床运用中加以验证。

  3.1.2 、依托咪酯

  依托咪酯是临床实践中常用的非巴比妥类静脉麻醉药,首要与GABAA受体β2和β3亚基结合发挥冷静、催眠和忘记作用。LPS能与TLR-4受体结合,上调CD14表达并触发髓样细胞-1(TREM-1),激活NF-kB信号传导促进炎性因子表达。研讨发现[21]依托咪酯按捺巨噬细胞CD14和TREM-1表达以及NF-κB活化,削减LSP上调的炎性因子TNF-α、 IL-6发生。巨噬细胞表达包括β2和β3亚基的GABAA受体,依托咪酯首要与含β2和β3亚基的GABAA受体结合,依托咪酯或许是与GABAA受体结合然后下调CD14和TREM-1表达以及NF-kB激活使巨噬细胞M2极化。

  3.1.3、 氯胺酮

  氯胺酮作为N-甲基-D天冬氨酸受体拮抗剂(NMDAR),是一种具有安稳血流动力学特性的静脉麻醉药,可用于危重患者的麻醉诱导。氯胺酮经过下调TLR2介导的ERK1/2磷酸化按捺NF-κB激活以及从细胞质到细胞核的移位和下调TLR4依靠的JNK激活以及激活蛋白1(AP-1)易位和反式激活来削减巨噬细胞中TNF-α、IL-6、ROS和NO的表达,在机体中发挥抗炎作用[22,23]。还可经过NMDAR和mTOR途径添加CD163和MERTK基因的表达使巨噬细胞极化倾向M2型,而且按捺巨噬细胞M1型极化,使炎性因子TNF-α,IL-6和IL-12生成削减[24]。

  3.1.4、 咪达唑仑

  咪达唑仑是水溶性的苯二氮卓类药物,其冷静和催眠作用首要依靠于GABAA受体调理,GABAA受体因而被称为中枢苯二氮卓类药物受体。转运蛋白(Translocator protein, TSPO)是外周苯二氮卓类受体,作为一种跨膜蛋白,在全身的外周安排中广泛表达,首要与苯二氮卓类药物结合。TSPO削减巨噬细胞促炎性细胞因子发生,是巨噬细胞内炎症介质的内源性负调控因子[25]。Horiguchi Y等[26]发现,咪达唑仑可剂量依靠性地经过TSPO按捺NF-κB/AP-1和促丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路的激活,对LPS影响的巨噬细胞发挥抗炎作用,然后下降CD80、IL-6、TNF-α和NO的表达。因而,咪达唑仑对巨噬细胞极化的影响或许更倾向于M2极化而非M1极化。

  3.2 、吸入麻醉药

  3.2.1、 七氟烷

  七氟烷常用于成人和儿童全身麻醉诱导和保持,因无影响性、诱导敏捷、麻醉深度易把握,是现在最常用的吸入麻醉药之一。七氟烷在体表里可经过按捺TLR4/NF-κB途径和下降Akt和ERK1/2磷酸化水平,削减IL-1、IL-6、TNF-α、IL-8发生,减轻肺炎性损害[27,28]。七氟烷不仅可削减促炎性细胞因子开释,也可增强抗微生物诱导型一氧化氮合酶的发生。研讨发现七氟烷下降ERK磷酸化并增强NF-κB活化,导致诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达增强[29]。但ERK是激活NF-κB激酶按捺剂的上游蛋白激酶,ERK激活后NF-κB按捺剂-α(IκBα)磷酸化。一旦IκBα被磷酸化,就会被降解,NF-κB不再被按捺,然后增强NF-κB活性。因而,NF-κB表达添加与按捺ERK磷酸化无关,而是七氟烷和NF-κB直接作用,但其机制尚不清楚,七氟烷对巨噬细胞极化的影响也需进一步研讨。

  3.2.2、 异氟烷

  异氟烷是一种很少在体内进行生物转化,麻醉复苏时能以95%原型从呼吸道排出,可控性好的吸入麻醉药。异氟烷对损害肺安排具有维护作用,能够经过按捺大鼠细胞内NF-κB的活化,下降IL-8、TNF-α、IL-1、IL-6表达[30]。异氟烷也能改进电磁场引起的神经损害,小胶质细胞是大脑中的巨噬细胞,异氟烷经过上调小胶质细胞中细胞因子信号转导按捺因子1(SOCS1)按捺TLR4/MyD88/NFκB途径,削减NFκB的活化和易位,使小胶质细胞从促炎性(M1)表型向抗炎性(M2)表型改变,削减IL-1β,IL-6和TNF-α发生。因而,异氟烷使巨噬细胞极化倾向于M2型[31]。

  3.3 、部分麻醉药

  3.3.1 、利多卡因

  利多卡因是酰胺类局麻药(LA),一种电压灵敏的Na+通道阻滞剂,除具有部分镇痛、操控室性心律失常外,还具有使巨噬细胞极化趋于M2型发挥抗炎作用,按捺TNF-α、IL-2、IL-6等炎性物质表达。高迁移率族蛋白B1(HMGB1)是一种染色质结合蛋白,能与细胞外表受体如TLR2或TLR4结合介导各种细胞应对,引起NF-κB信号通路激活和促炎性细胞因子开释。利多卡因能剂量依靠性地下降HMGB1mRNA表达并经过NF-κB信号通路削减HMGB1和NF-κB从细胞质搬运到细胞核,发挥抗炎作用[32]。外源性间充质干细胞能按捺Janus激酶/信号转导及转录活化因子(JAK/STAT)通路下调HMGB1的表达,减轻对肾脏的损害[33],但利多卡因对巨噬细胞中JAK/STAT通路与HMGB1之间的影响还需进一步研讨。

  3.3.2 、罗哌卡因

  罗哌卡因是一种较新的LA,归于以外消旋体方法存在的氨基酰胺类化合物,临床上除了用于外科手术区域阻滞和椎管内麻醉,其抗炎特性也被以为比惯例的非甾体类抗炎药(NSAIDs)或类固醇药物更有用。罗哌卡因能引起LPS激活的RAW 264.7巨噬细胞经过按捺NF-κB和MAPKs(p38、JNK、ERK)激活使iNOS和COX-2表达削弱,明显按捺NO、TNF-α,IL-6和IL-1β生成及其合成酶表达[34]。伍小敏等[35]还发现,部分滋润罗哌卡因可促进小鼠损害皮肤愈合,而且添加粒细胞-巨噬细胞集落影响因子(GM-CSF)的表达,而在卵巢癌微环境中GM-CSF表达升高可诱导M2型巨噬细胞的极化和滋润,从而促进癌细胞的侵袭、搬运[36]。因而,现在研讨标明罗哌卡因使巨噬细胞极化更倾向于M2型。

  3.3.3 、布比卡因

  布比卡由于酰胺类长效部分麻醉药,同利多卡因与罗哌卡因相同,除具有局麻药特性,还具有抗炎作用。可明显按捺内毒素激活的巨噬细胞COX-2表达和细胞因子TNF-α,IL-6,IL-10发生[37]。现在显现能够经过TLR、NF-kB、MAPKs几种途径在败血症期间调理COX-2表达和细胞因子发生,但布比卡因在脓毒症巨噬细胞中是否经过按捺上述上游调理途径影响巨噬细胞M2极化尚无结论,需更进一步研讨。

  4 、小结

  围术期手术操作往往会诱发炎症反响,导致术后创伤愈合妨碍、吻合口漏、感染等并发症,严重者可导致败血症和多器官功用衰竭,按捺围手术期炎症反响可削减这些术后并发症。因而,围术期调控巨噬细胞趋向于M2极化在操控炎症和促进创伤愈合中是一种重要战略。现在研讨发现麻醉药具有调控巨噬细胞M1/M2极化作用,而且多项成果显现其倾向于M2型巨噬细胞极化。可是关于肿瘤患者,围术期应当按捺巨噬细胞M2极化,促进M1极化,损坏肿瘤细胞,按捺肿瘤成长及搬运。但现在这方面研讨较少,需进一步探求麻醉药对肿瘤患者术后发生的近期或远期影响。麻醉药对细胞极化调控的切当分子机制也不非常清晰明确,仍需对麻醉药参加M1/M2极化调理的要害分子途径进行深化探求。

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作者单位:川北医学院麻醉学系 川北医学院隶属医院麻醉科
原文出处:叶琴,汪芳俊.麻醉药对巨噬细胞极化的影响[J].湖北民族大学学报(医学版),2021,38(02):80-84.
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